Der See ist ein wichtiger Korridor für Zugvögel aus Nord-, Mittel- und Südamerika, in dem von November bis März Vögel in der Seenregion leben. Es wurden 127 Vogelarten, 57 aquatische und 70 terrestrische registriert.
Unter den Zugvögeln sind: Silberreiher (Ardea alba), Weißgesichtiger Ibis (Plegadis chihi), Schwarzbauchpfeifer (Dendrocygna autumnalis) und Kaspiseeschwalbe (Hydroprogne caspia). Es gibt vier endemische Arten. Zu denjenigen mit besonderem Schutz durch die offizielle mexikanische Norm gehören: der Zwergtaucher (Tachybaptus dominicus), der Waldstorch (Mycteria americana) und die Zwergdommel (Ixobrychus exilis). Die emblematische Art des Sees ist der Schwarzhals-Stelzenläufer (Himantopus mexicanus). Im Rest der Arten wurde wenig untersucht, aber es gibt 40 Arten von Säugetieren, 13 Arten von Reptilien, 6 von Amphibien und 7 von Fischen. Unter den endemischen Fischen gibt es einige, die vom Aussterben bedroht sind, wie z.B.: der Longjaw Silverside (Menidia grandocule); zwischen Amphibien ist der Big-footed Leopard Frog (Lithobates megapoda) eine bedrohte Art.
Es sind 442 Gemüsearten registriert, aber aufgrund der hohen Landnutzungsänderung, der globalen Erwärmung und des Klimawandels sind derzeit viele von ihnen gefährdet. Eine dominante pflanzliche Wasser- und Endemie-Art ist der Katzenschwanz (Typha domingensis und Scirpus), der für lokale Familien zur Herstellung von Kunsthandwerk und Gebrauchsgegenständen verwendet wird.
Der Zapotlán-See ist stark bedroht und gefährdet, da er sich in einem geschlossenen Becken befindet, mit einer starken Veränderung der Landnutzung in Pufferzonen; dies ist auf Obstkulturen und eine Ansiedlung von 140.000 festen und schwimmenden Menschen zurückzuführen. Menschliche Siedlungen bestehen aus indigenen, ländlichen und städtischen Gemeinschaften. So weisen der See und das Unterbecken von Zapotlán eine hohe Kontamination von Grauwasser und Industrieabfällen aus den Bereichen Agrochemie, Viehzucht, Forstwirtschaft, Naturabfälle sowie Vulkanausbrüche auf. Derzeit gibt es eine manuelle, mechanische und biologische Kontrolle bei der Invasion von Lilien und Katzenschwanz. Die Nachbehandlung von Stadtwasser wird ebenfalls angewendet.